走出失落的十年 中國新藥研發步入原創時代？

醫藥網11月11日訊　6年多以前，和記黃埔醫藥找到正在美國基因泰克公司從事抗腫瘤藥物臨床開發工作的牟驊，當時他們的藥物研發管線即將進入臨床，意識到需要這方面的人才。經過十個月的反復溝通，牟驊放棄了在基因泰克的全球醫學總監職位，離開了美國，來到上海。
 
牟驊是較早的一批從美國回到中國、有藥物臨床研發背景的人，也是中國比較大的制藥公司中，極少數以臨床開發背景做藥企研發掌門人的。如果不是身處在這個行業中的人，可能很難理解這一點小小的變化意味著什么。在此以前，歸國的制藥精英大都是制藥前端，也就是藥物發現的背景出身。
 
加入和記黃埔后，牟驊幫助他們建立了臨床研究和注冊部門，保證了藥品從臨床前進入臨床，并且順利推進。和黃也很快建立起國內外合作的機制，先后和三家跨國公司，英國的阿斯利康、瑞士的雀巢、美國的禮來建立了三項戰略合作。第一次，和記黃埔醫藥將中國的新藥推出國門，和全球巨頭一起開發。
 
2014年2月，牟驊離開和黃，加入藥明康德，希望借助他們的平臺，將全球創新藥在早期階段引進中國，實現全球同步開發。去年，藥明康德和美國禮來就一項全球創新的心血管疾病領域的新型小分子藥物開展戰略合作，使其在早期進入中國，在中美同步開發。牟驊說，按照這個模式，如果最后取得成功，中國的患者就會和美國患者同步使用到這個新藥。而以前中國的患者需要新藥在美國上市后再等待四五年甚至十年以上。
 
失落的十年
 
今年8月，牟驊加入先聲藥業，擔任首席科學官和研發總裁，這是他回國后工作的第三家公司。
 
成立于1995年的先聲藥業，曾是中國制藥業的明星企業。研發管線一度位于前列，2011年有4個1.1類新藥品種拿到國家藥監局臨床試驗的批件，當年申報1.1類新藥臨床試驗批件成功率100%的只有和記黃埔和先聲藥業。這對企業來說是一個非常耀眼的成績。
 
但在品種進入臨床后，先聲開始遭遇各種困難和挑戰，尤其是臨床研發經驗的不足，致使先聲拿到的那些1.1類新藥，至今仍推進緩慢。這也是大部分中國企業面臨的情況。2008-2016年期間，國內企業申報臨床的1.1類新藥中，目前做完三期臨床，已經或即將走到終點的還不到5%，300多個新藥里面只有15個走到最后階段。
 
另一組來自麥肯錫的數據顯示，2015年全世界創新藥的市場近6000億美元，而中國僅占不足100億美元，其中在中國首次批準上市的19個創新產品貢獻不足5億美元。
 
很大程度上，先聲代表了一個時代，在新藥研發、尤其是臨床開發上，缺乏足夠的經驗，造成了近十年中國本土藥企的研發彎路。經過這幾年的坎坷，先聲藥業終于意識到臨床開發能力和人才建設的重要性，開始認同牟驊這樣具有臨床開發背景人才的價值。
 
牟驊說，臨床開發就像堰塞湖，新藥全都堵在里面。在新藥研究和開發中，概念驗證試驗（Proof of Concept），即在臨床研究中驗證其科學原理和對疾病治療的初步安全性和有效性，對全球的研發人員都是一個難題。歐美等成熟制藥市場積累了多年的經驗，然而在中國，正是缺少歐美藥企的臨床開發經驗和人才，那些最早申報新藥臨床試驗批件的公司，后期都遭受了各種挫折。2010-2011年拿到的臨床批件，如果交到臨床研發經驗豐富的人手上，這些藥現在應該最慢也已到3期臨床階段。
 
牟驊介紹，一個藥物的特性到底如何，藥物進入人體后如何吸收、分布、代謝、排泄這方面的情況，都需要在臨床階段做深入、系統的研究。歷史上有很多例子，新藥進入人體后的情況和設想的很不一樣。所以人體研究是一個非常重要的步驟，尤其是首次研究，技術要求很高。藥代動力學、藥效學、安全性把控、早期療效或療效信號的初步檢測及評價，這些都是技術性很強的工作。
 
因此，臨床研究是新藥開發不可或缺的一個階段，也是最重要的部分之一。一個新藥是否成功，必須通過臨床研究來認證。從全球來講，一個新藥研發所有階段里面，臨床研發是既耗時又耗錢的最大的一個階段。記者接觸的歌禮生物醫藥和思路迪精準醫療兩家創新藥企的創始人也都曾表達過這一觀點，“市場上的’大藥品’都是臨床試驗研發出來的”，歌禮創始人吳勁梓說。成敗往往在此一舉。
 
臨床人才回流與藥政改革
 
2010年可以算作一個轉折點。
 
制藥精英的回流，在2010年開始變得大規模和頻繁，他們開始更多地參與國內藥企的研發，或者自主創業。一批企業在2010年前后拿到新藥臨床試驗證書，按照正常的規律判斷，到2016年末，如果屬于ME TOO或者ME BETTER的藥物，這批藥基本可以上市或接近上市了。這意味著從明年開始，將陸續有越來越多的創新藥上市。
 
如前述，中國藥企過去十年尤其是最近幾年在創新藥研發的瓶頸主要來自臨床研發，臨床研發的經驗缺失與又企業錯誤的認知和人才的匱乏密切相關。在這個高度依賴人才體系的行業內，有了適當的人才，企業才能清醒地制定藥物研發策略。
 
記者采訪當天，10月25日，默沙東的PD-1抗體藥剛剛被FDA批準用于一線治療PD-L1表達水平≥50%且沒有EGFR或ALK基因突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），牟驊以此為例，強調臨床研發策略的重要性。在PD-1/PD-L1市場，百時美施貴寶最早選擇了黑色素瘤的適應證，默沙東在非小細胞肺癌上尋求到突破，羅氏則選擇了PD-L1的靶點，第一個適應證是膀胱癌。由此，三家跨國公司在這一細分領域形成三足鼎立之勢。
 
另一個典型案例是，牟驊曾經工作過的和記黃埔醫藥在研發一個VEGFR抑制劑呋喹替尼時，同樣做出了選擇不同適應證的戰略。在VEGFR抑制劑領域，國內走在和黃前面的是恒瑞醫藥的阿帕替尼，比和黃早了至少兩年半，恒瑞做的第一個適應證是胃癌，牟驊與同事們判斷跟隨恒瑞做胃癌沒有競爭力。仔細分析之后，他們選擇了恒瑞進展最緩慢的結直癌，并說服了美國禮來公司，選擇結直腸癌作為雙方共同開發呋喹替尼的首個適應癥，呋喹替尼已于去年進入治療結直腸癌的三期臨床試驗階段。
 
這些臨床研發戰略的制定，沒有充分的專業背景和經驗很難順利進行。
 
牟驊回國后服務的三家企業中，和記黃埔選擇了從低風險的成熟藥物靶點到高風險的新型靶點逐步推進的道路。藥明康德致力于將全球創新藥在早期引進中國，實現全球同步開發。先聲藥業則選擇項目引進、戰略合作開發與投資并購并舉的策略。如今的先聲藥業，在研的管線有十幾個，其中有2個已經在三期臨床。
 
如今，中國的制藥業對臨床研究的重要性有越來越深刻的認識。牟驊2010年回國的時候，與他相同背景的人寥寥無幾，臨床開發的人才少之又少。很多公司都認識不到臨床研究的重要性，認為找個藥物研發外包服務公司（CRO）和醫院，就足夠做臨床研發了。現在還在國內創新藥第一梯隊的藥企，都是在付出痛苦的代價之后，及時作出調整才得以保持優勢。各大藥企如恒瑞醫藥、豪森、齊魯、羅欣、四環等，如今也都在大力加強臨床研究團隊和能力。
 
就在第一批創新藥企及時調整戰略、初嘗成果的同時，好消息也接踵而至。
 
國家食品藥品監督管理總局審評中心（CDE）新任首席科學家何如意博士，基于他多年在美國FDA工作的經驗，正在推動藥品審評審批工作與國際接軌，建立創新藥臨床試驗申請（IND）動態審評和動態監管，并制定一系列技術指南，這些措施都將一改曾經低效的藥品審評審批。
 
衛計委醫藥衛生科技發展研究中心主任李青，也透露了一些預計11月初將發布的十三五期間國家新藥創制戰略的重大新藥創制專項中的政策指向。
 
未來，新藥創制戰略未來的投入重點將強調開發（development）階段，尤其是進入臨床后的研發。并且以結果為導向，希望能夠真正開發出對中國的病患提供實際巨大幫助的大品種。另一方面，十三五期間重大專項將注重新藥研發的階段性，在臨床開發階段加大投入，并繼續鼓勵、支持中國新藥研發。
 
“談井噴為時尚早”
 
中國似乎即將迎來一個井噴式的新藥上市潮。
 
除牟驊效力的先聲，杭州的歌禮預計明年上半年將有丙肝新藥上市；和記黃埔的VEGFR抑制劑呋喹替尼去年已經進入三期臨床；恒瑞34個創新管線中，有8個已經分別在臨床三期、新藥申請，甚至上市；康弘的康柏西普直通美國FDA臨床三期。
 
但牟驊極為謹慎地表示，“談井噴還為時尚早。”
 
中國現有的創新藥大都還停留在所謂ME-TOO，ME-BETTER的跟隨創新階段，要從這個階段走到first-in-class階段，有一個質的飛躍，牟驊認為，僅僅有企業對臨床研發的重視、科學有效的新藥審批和國家重大專項的支持還遠遠不夠。
 
“新藥研發是一個綜合、系統工程。”牟驊說，如果說十年前，中國還不具備做全球性創新藥的能力，那么現在，已經有部分企業已經開始在藥物發現（drug discovery）階段具備這樣的能力。接下來亟待提高的還是開發階段，也正是一線的創新藥企正在做出的改變。
 
要繼續走下去，靠自己摸索出完全創新的藥物，即first-in-class，牟驊坦率表示，中國的藥企還不完全具備這樣的能力。這不僅要靠企業自身的建設，還要通過與全球頂尖企業的戰略合作，學習和積累經驗。他在和記黃埔和藥明康德工作時留下的一項成果，就是推動他們與全球企業建立了戰略合作、同步開發的模式。
 
同樣在先聲，牟驊除了分管整個研發體系，也要分管商務拓展以及國際業務，包括目前美國分公司在波士頓和新澤西的國際業務。
 
更重要的是，新藥研發這個系統工程需要整個國家、工業體系提供一個全面支撐。創新源頭在基礎研究上、需要政府投入，成果轉化由企業投入。在藥物創新程度最高的美國，政府在基礎研究方面有大量的投入，美國國立衛生研究院（NIH）每年有幾百億美金的投入。雖然從基礎研究轉化成實際成果，過程中有很高的風險，但因為政府打下了堅實的基礎，社會資本能夠找到充分的機會。
 
牟驊在美國基因泰克公司工作時，從事的一項對腫瘤新生血管有抑制和阻斷作用的貝伐單抗研發工作，即來自一位哈佛大學已經過世的佛克曼教授的研究發現。佛克曼教授的工作是相當基礎性的研究。基因泰克將基礎研究很快的進行轉化，通過強大的研發能力，最終成功轉化成產品上市。
 
這是一個有著明確、良好分工的產業體系。將基礎研究交給頂尖的大學和研究機構，在研發階段，每一家公司的核心競爭力都不一樣，有的公司擅長于發現先導藥物，有的公司則專注于臨床前的藥理和毒理學研究，當然還有那些臨床開發能力和綜合風險管控能力都很強大的制藥巨頭。
 
最初曾一口拒絕和記黃埔招攬的牟驊，現在對中國的制藥前景非常樂觀。從2008年的新藥重大專項開始，中國政府已經在創新藥研發方面投入巨資。中國頂尖的大學和研究機構也開始更多地在國際A類的刊物上發表論文。他認為，接下來的任務就是要建立起一套完整的產業鏈，產學研合理地分工合作。