進口藥大批上市可期 國內藥企再無理由觀望

醫藥網3月21日訊　3月17日，CFDA發布兩大公告，一是總局公開征求《國家食品藥品監督管理總局關于調整進口藥品注冊管理有關事項的決定（征求意見稿）》意見的通知；二是總局關于發布仿制藥參比制劑目錄（第一批）的通告（2017年第45號）。
 
這兩大公告正與2017年1月《國務院辦公廳關于進一步改革完善藥品生產流通使用政策的若干意見》所提到的要優化藥品審評審批程序，加快推進已上市仿制藥質量和療效一致性評價的政策內容相一致。
 
這也意味著，2015年8月起CFDA開始的一系列藥品注冊改革仍在繼續，對應的目的在于加強藥品注冊管理，加快具有臨床價值的新藥和臨床急需仿制藥的研發上市，解決藥品注冊申請積壓的矛盾。而且，改革不僅僅是國內化學藥的注冊改革，本次首次將范圍延伸到了進口藥的注冊審評。
 
仿制藥參比試劑目錄“兩連發”
 
推薦參比制劑品種都有體現，有些品種增加規格，納入較為權威的產品注冊地來源
 
3月17日，CFDA公布仿制藥參比制劑目錄（第一批）34個品種51個品規；緊接著3月20日即公布了仿制藥參比制劑目錄（第二批）21個品種33個品規，合計43個品種84個品規。
 
第一批CFDA公布的34個品種都是2018年年底前需要完成一致性評價的289目錄內的產品。第二批公布的品種除了定點生產品種右佐匹克隆片，12個品種是需要完成一致性評價的289目錄內的產品，其余都是289目錄中的產品同通用名不同劑型的產品，如頭孢呋辛酯干混懸劑和鹽酸氨溴索緩釋膠囊。
 
按CDE公布《2016年度藥品審評報告》，目前仿制藥一致性評價BE備案品種16個。咸達數據V3.2發現， BE備案已啟動臨床試驗且登記號為2016年的產品有馬來酸依那普利片、醋酸阿比特龍片、草酸艾司西酞普蘭片、苯磺酸氨氯地平片、苯甲酸阿格列汀片、硫酸氫氯吡格雷片、甲苯磺酸索拉非尼片、琥珀酸索利那新片、泊沙康唑腸溶片、格列美脲片、替格瑞洛片、布洛芬緩釋膠囊、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片、利奈唑胺片、利伐沙班片、他達拉非片，但這些產品并非都是一致性評價BE備案品種，其中苯磺酸氨氯地平片、硫酸氫氯吡格雷片、格列美脲片為289目錄內產品，硫酸氫氯吡格雷片和格列美脲片在CFDA仿制藥參比制劑目錄中。
 
截至2017年3月20日，中國食品藥品檢定研究院分別在2016年8月、9月和11月分別推薦參比制劑品種，合計推薦17個品規（12個品種），以上品規數都在3月17日的《仿制藥參比制劑目錄（第一批）》51個品規中有所體現，其中頭孢呋辛酯片在中檢院的推薦名單中只有0.25g規格，CFDA第一批目錄推薦增加0.125g規格，第二批目錄中又增加了0.5g規格。
 
《仿制藥參比制劑目錄（第二批）》在中國食品藥品檢定研究院所推薦原有的品規中同通用名還增加規格的有辛伐他汀片增加了5mg和40mg，富馬酸喹硫平片增加了0.2g、0.3g和50mg。鹽酸特拉唑嗪片增加了1mg和5mg，馬來酸依那普利片增加了25mg。硫酸氫氯吡格雷片增加300mg。
 
值得注意的是，CFDA發布的仿制藥參比制劑目錄都包括產品較為權威的注冊地來源。不知這是否意味著國內仿制藥生產廠家需要根據來源所在國選擇購買參比制劑？如若屬實，則意味著表1的34個品種53品規可以選擇國內進口產品做參比制劑。
 

表1 不同來源對應的產品名

來源	產品名
美國橙皮書	阿立哌唑片、醋酸甲羥孕酮片、富馬酸喹硫平片、拉米夫定片、氯雷他定膠囊、馬來酸依那普利片、奈韋拉平片、頭孢呋辛酯片、克拉霉素干混懸劑、鹽酸特拉唑嗪膠囊、右佐匹克隆片、氯雷他定咀嚼片、氯雷他定口崩片
歐盟上市	阿立哌唑口崩片、鹽酸氨溴索片、佐匹克隆片、醋酸甲羥孕酮片、鹽酸特拉唑嗪片、頭孢呋辛酯干混懸劑、阿莫西林克拉維酸鉀片、阿莫西林克拉維酸鉀干混懸劑、左甲狀腺素鈉片
原研進口	阿卡波糖片、阿莫西林克拉維酸鉀片、白消安片、醋酸甲羥孕酮片、醋酸去氨加壓素片、富馬酸比索洛爾片、富馬酸喹硫平片、格列美脲片、環孢素軟膠囊、甲巰咪唑片、聚乙二醇4000散、克拉霉素片、拉米夫定片、硫酸氫氯吡格雷片、硫唑嘌呤片、氯雷他定片、馬來酸依那普利片、米索前列醇片、尼莫地平片、頭孢呋辛酯片、硝酸甘油舌下片、辛伐他汀片、鹽酸氨溴索片、鹽酸胺碘酮片、鹽酸環丙沙星片、鹽酸特拉唑嗪片、吲達帕胺緩釋片、吲達帕胺片、左甲狀腺素鈉片、佐匹克隆片、鹽酸氨溴索緩釋膠囊、阿莫西林克拉維酸鉀干混懸劑、克拉霉素緩釋片、克拉霉素干混懸劑
日本橙皮書	鹽酸胺碘酮片

數據來源：咸達數據V3.2
 
咸達數據V3.2發現， 1月《國務院辦公廳關于進一步改革完善藥品生產流通使用政策的若干意見》發布后，中檢院在2月9日發布了美國FDA橙皮書（經過治療等效性評價批準的藥品）譯文和日本橙皮書（醫療用醫藥品品質情報集）譯文。這體現了CFDA及中檢院為推動一致性評價而做的信息化方面推進的努力。
 
進口注冊有望明顯加快
 
對于此前利用進口藥申報排隊時間較長而搶首仿的舊3.1類企業打擊較大
 
CFDA以往要求進口藥物制造企業中國針對所有藥品產品的進口流程均要求同時提交上市許可證明與進口注冊申請，確認該藥品獲準在該國上市并銷售之后，才能申請中國的臨床試驗授權。這將極大延遲新藥進入中國上市的時間，也使得中國的患者無法使用全球市場最具創新性的藥物。相比之下，在其他國家，原產國臨床試驗可與申請國臨床試驗同時進行。
 
表2 對比原藥品注冊管理辦法

藥品注冊管理辦法	關于調整進口藥品注冊管理有關事項
第四十四條 （一）臨床試驗用藥物應當是已在境外注冊的藥品或者已進入II期或者III期臨床試驗的藥物；國家食品藥品監督管理局不受理境外申請人提出的尚未在境外注冊的預防用疫苗類藥物的國際多中心藥物臨床試驗申請；	一、在中國進行國際多中心藥物臨床試驗的，取消臨床試驗用藥物應當已在境外注冊或者已進入II期或者III期臨床試驗的要求，疫苗類藥物除外。
第八十四條　申請進口的藥品，應當獲得境外制藥廠商所在生產國家或者地區的上市許可；未在生產國家或者地區獲得上市許可，但經國家食品藥品監督管理局確認該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準進口。	二、對于在中國進行的國際多中心藥物臨床試驗，完成國際多中心藥物臨床試驗后，可以直接提出藥品上市注冊申請；提出上市注冊申請時，應當執行《藥品注冊管理辦法》及相關文件的要求。
	三、對于申請進口的化學藥品新藥以及治療用生物制品創新藥，取消應當獲得境外制藥廠商所在生產國家或者地區的上市許可的要求。
	四、對于本決定發布前已受理的，以國際多中心臨床試驗數據提出免做進口臨床試驗的注冊申請，符合要求的，可以批準進口。

（數據來源：咸達數據V3.2）
 按照舊化學藥注冊分類，以往進口藥的注冊分類不是1類就是3類，對應現化學藥新分類的5.1類和5.2類。其中境外申請人在中國進行國際多中心藥物臨床試驗IMCT（International Multicenter Clinical Trial）的還需要向國家食品藥品監督管理局提出申請。
 
對于IMCT藥物而言，多為新藥，沒有境外制藥廠商所在生產國家或者地區的上市許可證書CPP（certificate of a pharmaceutical product），很難算舊3類藥。于是，對于申報進口1類藥物的生產廠家來說，正常的流程是需要先進行一次臨床許可的申請，然后再完成一套完整的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，緊接著申請上市申請新藥申請（NDA），最后得到進口藥品注冊證（IDL）。
 
鑒于走完整的Ⅰ～Ⅲ期所花的時間和費用成本都較高，而且最后還要等CPP結果才能申報生產。因此，進口申報往往旨在國外已獲得CPP的前提下，在國內申報IMCT的部分臨床方案，如Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ期的PK、單獨使用、聯合用藥、對比研究……總而言之，同樣的品種申請多個不同目的的IMCT獲得多個臨床CTP登記號。病例數目很明顯就是朝著滿足中國對進口藥品3類臨床試驗要求去的。在完成各種滿足對進口藥品3類的臨床試驗后，爭取采用CDE的創新藥物審評程序認定IMCT可以走特殊審批的流程報NDA免臨床而直接獲得IDL。
 
所謂“兩報兩批”，即按照“IMCT申請-臨床試驗-JXHL申請（免臨床）-同意NDA免臨床并獲得IDL”這樣的程序。按照這種程序操作下來，申請IMCT的臨床CTP登記號預計需要10個月左右（進入特殊審批程序），臨床試驗3～5年，驗證性臨床試驗申請（免臨床）需要24～26個月，樂觀估計，從申報IMCT到獲得IDL，需要8～10年。
 
隨著IMCT越報越多，新藥臨床試驗申請（IND）的積壓開始越來越多，CDE審批的時限也越來越長。CFDA/CDE于是要求進口藥品注冊必須嚴格按照《藥品注冊管理辦法》規定的程序“三報三批”，即“IMCT申請-臨床試驗-JXHL進口新藥化學藥臨床試驗申請（免臨床）-進口新藥化學藥生產JXHS申請-獲得進口藥品注冊證IDL”這樣的程序。按照CFDA/CDE的審評速度，“三報三批”意味著增加了2.5年甚至更久的審批時間，使得IMCT途徑取得的IDL推后2年甚至更久。
 
CFDA本次改革流程主要是改變了新化學藥注冊分類5.1類的注冊規則，IMCT的Ⅰ期臨床將有可能也會納入中國的臨床案例數。更重要的是，目前在排隊申報生產的以往積壓的且免臨床的進口藥有望在近期快速上市，前提是臨床自查核查要過關。
 
此新規對于國內企業此前由于進口藥的申報排隊時間較慢從而搶首仿舊3.1類藥品的企業打擊較大。首先，原研藥將會在近期全部上市意味著搶在原研藥前上市基本不可能；其次是原研藥的專利期保護下，2015年至2016年批量獲批臨床的國內仿制藥企業即使在2016年至2017年啟動臨床，可能也要等專利期前1年申報生產。況且，按照新規，仿制藥還要必須過一致性評價試驗，原來申報舊3.1類的企業還不如直接走BE備案重新排隊更快更省錢。
 
總結>>>
 
無論是一致性評價信息公開，還是進口藥品注冊管理有關事項的調整，都表達CFDA對藥品注冊審評積壓改革的積極態度。3月15日藥審中心發布加快推進eCTD項目建設的公告，意味著2017年底起所有化學仿制藥的申報和審評都在eCTD系統上實施是非常有可能的。CFDA和CDE的目標是往國際化生產，難免下一步的改革就是全面學習FDA采取創新藥物及其制劑的申請（NDA）、仿制藥的申請（ANDA）和OTC（非處方藥）的申請模式。
 
此外，化學藥改革完成后，中藥和生物制品的改革也會隨之而來。目前只是階段性改革，國內企業立項切勿時刻緊盯國家藥品注冊政策導向并以之為主要理由，而應放長目光，早日往國際化和合規化方向發展方為正道。